Μοριακή Ταξινόμηση Καρκίνου Ενδομητρίου

Η μοριακή ταξινόμηση του καρκίνου του ενδομητρίου (molecular classification of endometrial cancer) αποτελεί έναν σύγχρονο τρόπο κατηγοριοποίησης της νόσου, που βασίζεται στο γενετικό/μοριακό προφίλ του όγκου και όχι μόνο στα κλασικά ιστολογικά χαρακτηριστικά. Η προσέγγιση αυτή προτάθηκε αρχικά το 2013 από το The Cancer Genome Atlas (TCGA) και έχει πλέον ενσωματωθεί στις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες (ESGO/ESTRO/ESP 2020–2023) και στη νέα σταδιοποίηση FIGO 2023, αλλάζοντας ουσιαστικά τον τρόπο με τον οποίο αξιολογούμε την πρόγνωση και σχεδιάζουμε τη θεραπεία.

Γιατί χρειάστηκε νέα ταξινόμηση;

Γιατί χρειάστηκε νέα ταξινόμηση;

• υπήρχε διαφωνία μεταξύ παθολογοανατόμων (interobserver variability) ιδίως στα υψηλής διαφοροποίησης καρκινώματα,
• ασθενείς με φαινομενικά «καλό» προγνωστικό προφίλ εμφάνιζαν απρόσμενα υποτροπές,
• και αντίστροφα, ασθενείς με «κακό» προγνωστικό προφίλ είχαν εξαιρετική πορεία.

Η μοριακή ανάλυση αποκάλυψε ότι πίσω από την ίδια ιστολογική εικόνα μπορεί να κρύβονται διαφορετικοί βιολογικοί τύποι νόσου, με εντελώς διαφορετική συμπεριφορά.

Οι τέσσερις μοριακές υποομάδες

1) POLE-ultramutated (POLEmut)

Χαρακτηρίζεται από παθογόνες μεταλλάξεις στην εξωνουκλεολυτική περιοχή (exonuclease domain) του γονιδίου POLE, το οποίο κωδικοποιεί την DNA πολυμεράση ε. Οι μεταλλάξεις αυτές οδηγούν σε εξαιρετικά υψηλό μεταλλακτικό φορτίο (ultramutated phenotype).

• Αντιπροσωπεύει περίπου το 5–10% των περιπτώσεων.
• Εμφανίζεται συχνά σε νεότερες ασθενείς.
• Έχει άριστη πρόγνωση, ακόμη και όταν η ιστολογική εικόνα δείχνει υψηλόβαθμο όγκο.
• Σε πρώιμα στάδια, σύμφωνα με τις σύγχρονες οδηγίες, μπορεί να αποφευχθεί η συμπληρωματική θεραπεία (de-escalation).

2) Mismatch Repair-deficient (MMRd) / MSI-high

Οφείλεται σε έλλειψη λειτουργίας του συστήματος επιδιόρθωσης λαθών αντιστοίχισης του DNA (MMR system – πρωτεΐνες MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), με αποτέλεσμα μικροδορυφορική αστάθεια (microsatellite instability, MSI).

• Αντιπροσωπεύει περίπου το 25–30% των περιπτώσεων.
• Μπορεί να είναι σποραδική (συχνότερα λόγω υπερμεθυλίωσης του MLH1) ή να σχετίζεται με σύνδρομο Lynch, γι’ αυτό κάθε MMRd περίπτωση χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση για κληρονομική προδιάθεση.
• Έχει ενδιάμεση πρόγνωση.
• Εμφανίζει ευνοϊκή ανταπόκριση σε ανοσοθεραπεία (αναστολείς σημείων ελέγχου – anti-PD-1/PD-L1), κάτι που έχει αλλάξει ριζικά την αντιμετώπιση της προχωρημένης νόσου.

3) p53-abnormal (p53abn)

Χαρακτηρίζεται από παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου TP53, που ανιχνεύονται με ανοσοϊστοχημεία (μη φυσιολογική έκφραση p53) και επιβεβαιώνονται με αλληλούχιση.

• Αντιπροσωπεύει περίπου το 15% των περιπτώσεων.
• Περιλαμβάνει τους περισσότερους ορώδεις και πολλούς υψηλόβαθμους ενδομητριοειδείς όγκους, καθώς και καρκινοσαρκώματα.
• Έχει τη χειρότερη πρόγνωση από τις τέσσερις υποομάδες.
• Απαιτεί πιο επιθετική θεραπευτική προσέγγιση (χειρουργείο + χημειοθεραπεία ± ακτινοθεραπεία), ακόμη και σε αρχικά στάδια.
• Σε υποομάδες με υπερέκφραση HER2, έχει θέση η προσθήκη στοχευμένης θεραπείας (π.χ. trastuzumab).

4) No Specific Molecular Profile (NSMP) / p53-wild type

Περιλαμβάνει τις περιπτώσεις που δεν εμπίπτουν σε καμία από τις τρεις παραπάνω κατηγορίες. Είναι η πιο ετερογενής υποομάδα.

• Αντιπροσωπεύει περίπου το 50% των περιπτώσεων — δηλαδή την πλειονότητα.
• Περιλαμβάνει κυρίως ενδομητριοειδή καρκινώματα χαμηλού–ενδιάμεσου grade.
• Έχει γενικά ενδιάμεση έως καλή πρόγνωση, ιδίως όταν υπάρχει θετικότητα σε οιστρογονικούς υποδοχείς (ER+).
• Η θεραπευτική απόφαση βασίζεται σε συμπληρωματικούς δείκτες (έκφραση ER, L1CAM, βάθος μυομήτριας διήθησης, LVSI).

Πώς γίνεται η μοριακή ταξινόμηση στην πράξη;

Η ταξινόμηση ακολουθεί έναν διαδοχικό αλγόριθμο, γνωστό ως ProMisE (Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer), που έχει υιοθετηθεί διεθνώς:

Βήμα 1 – Ανοσοϊστοχημεία για πρωτεΐνες MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2): αν λείπει έστω και μία → MMRd.

Βήμα 2 – Αλληλούχιση για μεταλλάξεις POLE στην exonuclease domain: αν υπάρχει παθογόνος μετάλλαξη → POLEmut.

Βήμα 3 – Ανοσοϊστοχημεία για p53: αν η έκφραση είναι μη φυσιολογική (υπερέκφραση ή πλήρης απουσία) → p53abn.

Βήμα 4 – Όσες περιπτώσεις δεν εμπίπτουν σε καμία από τις παραπάνω → NSMP.

Σε περιπτώσεις όπου μια βλάβη πληροί κριτήρια για περισσότερες από μία κατηγορίες (multiple classifiers, περίπου 3% των περιπτώσεων), η ιεραρχία είναι: POLEmut > MMRd > p53abn, με βάση πρόσφατα δεδομένα που δείχνουν ότι η πρόγνωση καθορίζεται από την «ανώτερη» στην ιεραρχία κατηγορία.

Κλινική σημασία: πώς αλλάζει τη θεραπεία

Η μοριακή ταξινόμηση έχει πλέον ενσωματωθεί στις οδηγίες ESGO/ESTRO/ESP και στη σταδιοποίηση FIGO 2023, επηρεάζοντας άμεσα τη θεραπευτική στρατηγική:

• POLEmut σε στάδιο I–II: ενδείκνυται αποκλιμάκωση της θεραπείας — σε πολλές περιπτώσεις μπορεί να αποφευχθεί η συμπληρωματική ακτινο- ή χημειοθεραπεία.
• p53abn σε οποιοδήποτε στάδιο (εκτός IA χωρίς μυομήτρια διήθηση): συνιστάται κλιμάκωση με χημειοθεραπεία ± ακτινοθεραπεία, ακόμη και σε φαινομενικά πρώιμη νόσο.
• MMRd: σε προχωρημένη ή υποτροπιάζουσα νόσο, η ανοσοθεραπεία (π.χ. dostarlimab, pembrolizumab) αποτελεί πλέον θεραπεία πρώτης γραμμής σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.
• NSMP: η θεραπεία εξατομικεύεται με βάση κλασικούς προγνωστικούς παράγοντες, με ενδεχόμενη χρήση ορμονοθεραπείας σε ER+ νόσο.

Σύνδρομο Lynch: κρίσιμη παράμετρος

Κάθε περίπτωση MMRd πρέπει να διερευνάται περαιτέρω για πιθανό σύνδρομο Lynch:

• αρχικά με έλεγχο υπερμεθυλίωσης του προαγωγέα του MLH1 (αν είναι παρούσα, συνήθως πρόκειται για σποραδική περίπτωση),
• και όπου ενδείκνυται, με γενετικό έλεγχο σε εξειδικευμένο κέντρο.

Η έγκαιρη αναγνώριση του συνδρόμου Lynch έχει σημασία όχι μόνο για την ασθενή (αυξημένος κίνδυνος καρκίνου παχέος εντέρου, ωοθηκών κ.ά.), αλλά και για τους συγγενείς α’ βαθμού, που μπορούν να ενταχθούν σε πρόγραμμα παρακολούθησης/πρόληψης.

Περιορισμοί και προοπτικές

Η μοριακή ταξινόμηση είναι ισχυρό εργαλείο, αλλά:

• δεν αντικαθιστά τους κλασικούς προγνωστικούς παράγοντες (στάδιο, grade, LVSI, βάθος διήθησης), αλλά τους συμπληρώνει,
• εξελίσσεται συνεχώς (υπό διερεύνηση είναι υποδιαιρέσεις της NSMP ομάδας με βάση CTNNB1, L1CAM, ER κ.ά.),
• η πρόσβαση σε αλληλούχιση POLE δεν είναι παντού άμεσα διαθέσιμη, αν και τείνει να γενικευτεί.